Ερευνητές του Stanford Medicine ανέπτυξαν ένα πειραματικό μόριο δύο τμημάτων που μετατρέπει έναν από τους βασικούς μηχανισμούς που οδηγούν στο να αναπτυχθεί λέμφωμα, σε «όπλο» εναντίον των ίδιων των καρκινικών κυττάρων. Σε πειράματα σε ποντίκια, η χορήγηση του μορίου δύο φορές την ημέρα οδήγησε στην πλήρη εξαφάνιση επιθετικών όγκων λεμφώματος μέσα σε 11 ημέρες.
Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Cell, βασίζεται σε μια στρατηγική που η ερευνητική ομάδα αναπτύσσει εδώ και χρόνια. Αντί να μπλοκάρει απλώς μια πρωτεΐνη που ευνοεί τον καρκίνο, οι επιστήμονες σχεδίασαν ένα μικρό μόριο που τη συνδέει με μια δεύτερη πρωτεΐνη, ικανή να ενεργοποιήσει τον φυσικό μηχανισμό κυτταρικού θανάτου.
«Προσπαθούμε ουσιαστικά να πολεμήσουμε τον καρκίνο χρησιμοποιώντας την ίδια την αιτία του», εξηγεί ο Gerald Crabtree, καθηγητής Παθολογίας και αναπτυξιακής βιολογίας στο Stanford. Η προσέγγιση αυτή θα μπορούσε μελλοντικά να αξιοποιηθεί όχι μόνο σε άλλα είδη καρκίνου, αλλά και σε ορισμένα αυτοάνοσα νοσήματα.
Η έρευνα επικεντρώθηκε στο διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα, την πιο συχνή μορφή μη-Hodgkin λεμφώματος. Σε πολλές περιπτώσεις, η ανάπτυξή του εξαρτάται από μια πρωτεΐνη που ονομάζεται BCL6.
Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η BCL6 προσδένεται στο DNA και προσωρινά απενεργοποιεί γονίδια που περιορίζουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων ή ενεργοποιούν τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Αυτό επιτρέπει στα Β-κύτταρα να πολλαπλασιάζονται κατά τη διάρκεια μιας ανοσολογικής αντίδρασης. Όταν η ανοσολογική απειλή υποχωρήσει, η δράση της BCL6 σταματά και τα περιττά κύτταρα οδηγούνται σε απόπτωση.
Στα καρκινικά κύτταρα, όμως, η BCL6 μπορεί να παραμένει μόνιμα ενεργή. Έτσι, συνεχίζει να καταστέλλει τα γονίδια που προκαλούν κυτταρικό θάνατο, επιτρέποντας στα καρκινικά κύτταρα να πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα.
Για να αντιμετωπίσουν το πρόβλημα, οι ερευνητές δημιούργησαν το TCIP3, ένα μόριο που λειτουργεί σαν «δίπλευρο κλειδί». Η μία πλευρά του συνδέεται με την BCL6 και η άλλη με μία από δύο πρωτεΐνες, τις P300 και CBP.
Οι P300 και CBP προσθέτουν χημικές τροποποιήσεις σε κοντινές πρωτεΐνες. Όταν αυτές οι τροποποιήσεις προστίθενται στην BCL6, η πρωτεΐνη χάνει την ικανότητά της να καταστέλλει τα γονίδια του κυτταρικού θανάτου. Παράλληλα, οι ίδιες πρωτεΐνες τροποποιούν τις ιστόνες, τις πρωτεΐνες γύρω από τις οποίες οργανώνεται το DNA, κάνοντάς το πιο προσβάσιμο και διευκολύνοντας την ενεργοποίηση των συγκεκριμένων γονιδίων.
Έτσι, το TCIP3 δεν λειτουργεί απλώς σαν «φρένο» στην BCL6. Αφαιρεί την καταστολή και ταυτόχρονα ενεργοποιεί ενεργά τα γονίδια που οδηγούν το κύτταρο στον θάνατο.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι το TCIP3 λειτουργεί σαν ένα είδος «μοριακής κόλλας». Αφού φέρει τις δύο πρωτεΐνες κοντά, δημιουργούνται επιπλέον αλληλεπιδράσεις μεταξύ τους, σταθεροποιώντας το σύμπλεγμα και ενισχύοντας τη δράση του μορίου.
Το TCIP3 δοκιμάστηκε σε ποντίκια στα οποία είχαν εμφυτευθεί ανθρώπινα κύτταρα λεμφώματος. Μετά την ανάπτυξη των όγκων, τα ζώα έλαβαν το πειραματικό μόριο δύο φορές ημερησίως.
Μέσα σε 11 ημέρες οι όγκοι στα ποντίκια που έλαβαν TCIP3 είχαν εξαφανιστεί, ενώ παρέμεναν στα ζώα της ομάδας ελέγχου. Δεν παρατηρήθηκαν εμφανή σημάδια τοξικότητας ούτε αύξηση φλεγμονωδών δεικτών στο αίμα.
Η δράση του μορίου φαίνεται να επηρεάζει επίσης τα λεγόμενα βλαστικά κέντρα του ανοσοποιητικού, περιοχές όπου πολλαπλασιάζονται γρήγορα Β-κύτταρα και οι οποίες εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από την BCL6. Το εύρημα αυτό δημιουργεί πιθανότητα μελλοντικής αξιοποίησης παρόμοιων μορίων και σε αυτοάνοσα νοσήματα, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα και η μυασθένεια gravis.
Το TCIP3 δεν είναι ακόμη έτοιμο για χρήση σε ανθρώπους. Απαιτούνται περαιτέρω βελτιώσεις στη χημική του δομή και επιπλέον μελέτες σε ζώα πριν εξεταστεί το ενδεχόμενο κλινικών δοκιμών.
Ωστόσο, η συγκεκριμένη έρευνα ανοίγει έναν διαφορετικό δρόμο στην αντικαρκινική θεραπεία: αντί να μπλοκάρονται απλώς οι πρωτεΐνες που τροφοδοτούν τον καρκίνο, οι επιστήμονες επιχειρούν να «επαναπρογραμματίσουν» τη δράση τους, συνδέοντάς τες με μηχανισμούς που οδηγούν τα καρκινικά κύτταρα στην αυτοκαταστροφή. Η ίδια στρατηγική θα μπορούσε στο μέλλον να εφαρμοστεί και σε άλλες πρωτεΐνες που συμβάλλουν στην ανάπτυξη καρκίνου.
