Τα γεύματα ήταν πάντα μια οικογενειακή υπόθεση για τους Κόχαντσικ της Ιντιάνα. Ο Ντέιβ Κόχαντσικ αγαπούσε το μπάρμπεκιου, το μαγείρεμα πολωνικών εδεσμάτων και την προετοιμασία φρέσκων λαχανικών από τον κήπο. Όταν δεν ήταν στην κουζίνα, ζούσε μια δραστήρια ζωή: εργαζόταν ως ηλεκτρολόγος, υπηρετούσε ως εθελοντής πυροσβέστης και διαχειριζόταν την μεγάλη αγροτική ιδιοκτησία της οικογένειας.
Υποψήφιος για καχεξία καρκίνου εισέρχεται στην πρώτη πιλοτική δοκιμή
Όλα αυτά άλλαξαν αφότου διαγνώστηκε με καρκίνο του παγκρέατος το 2010. Κατά τη διάρκεια των επόμενων επτά ετών, καθώς υπέμεινε σε εντατική θεραπεία, η αγάπη του για το φαγητό παρέμεινε, αλλά η όρεξή του μειώθηκε. Έχασε μυϊκή μάζα και έγινε αδύνατος. Αδυνατισμένος και κουρασμένος, δεν μπορούσε πλέον να κόψει ξύλα για τη σόμπα του σπιτιού.
Οι δυσκολίες του Kochanczyk δεν ήταν μόνο αποτέλεσμα του πολέμου μεταξύ του όγκου και των θεραπειών στο σώμα του, αλλά και λόγω της καχεξίας, ενός συνδρόμου που συνδέεται με τον καρκίνο και προκαλεί μειωμένη όρεξη και μυϊκή ατροφία. «Είναι πολύ δύσκολο να το παρακολουθείς», θυμάται ο γιος του Dave, Martin Kochanczyk. Από τον θάνατο του πατέρα του το 2017, ο Martin έχει γίνει υποστηρικτής της ευαισθητοποίησης για την καχεξία μέσω της Cancer Cachexia Society, μιας κοινότητας επιστημόνων, ατόμων με την πάθηση και άλλων που προωθούν την έρευνα, την ευαισθητοποίηση και τη θεραπεία.
Όπως εξηγεί συχνά ο Μάρτιν σε άτομα με καρκίνο και στις οικογένειές τους, ο πατέρας του δεν ήταν καθόλου εξαιρεμένος. «Η καχεξία επηρεάζει πολλούς ανθρώπους», λέει. Μεταξύ 50% και 80% των ατόμων με καρκίνο, ανάλογα με τον τύπο του όγκου και το στάδιο της νόσου, εμφανίζουν καχεξία.
«Έχω ακούσει ανθρώπους να το περιγράφουν ως το να ξαπλώνεις κάτω από μια κουβέρτα χιλίων λιρών», λέει η κοινωνιολόγος Άμπιγκεϊλ Νιούελ, ανώτερη διευθύντρια έρευνας στην Κοινότητα Υποστήριξης Καρκίνου στην Ουάσινγκτον. «Το να κάθεσαι όρθιος είναι σαν να τρέχεις μαραθώνιο». Και είναι κάτι περισσότερο από ένα ζήτημα ποιότητας ζωής. Η καχεξία επηρεάζει την επιβίωση. Η εξάντληση, η απελπισία και άλλα ψυχολογικά συμπτώματα μπορούν να κάνουν τους ανθρώπους λιγότερο πρόθυμους να συμβαδίσουν με τις θεραπείες. Η σοβαρή καχεξία μπορεί ακόμη και να καταστήσει ορισμένες θεραπείες αφόρητες ή να προκαλέσει τον αποκλεισμό ατόμων από κλινικές δοκιμές. Τελικά, το 20-30% των θανάτων που σχετίζονται με τον καρκίνο αποδίδονται στην καχεξία και όχι στον ίδιο τον καρκίνο.
Γιατί τόσοι πολλοί νέοι παθαίνουν καρκίνο; Τι γνωρίζουν και τι δεν γνωρίζουν οι ερευνητές
Παρόλο που η καχεξία θεωρούνταν για καιρό αναπόφευκτο μέρος της εξέλιξης του καρκίνου, πλέον έχει γίνει θέμα μελέτης από μόνη της. Το 2020, μια παγκόσμια ερευνητική πρωτοβουλία, το Cancer Grand Challenges , ζήτησε από τους επιστήμονες να προτείνουν έργα σχετικά με την καχεξία.
Η πρωτοβουλία κατέληξε στη χρηματοδότηση μιας διεθνούς ομάδας κλινικών ιατρών, επιστημόνων και υποστηρικτών — 16 ερευνητικών ομάδων σε 14 ιδρύματα — με το ποσό των 20 εκατομμυρίων λιρών (25 εκατομμύρια δολάρια ΗΠΑ) για τη μελέτη της καρκινικής καχεξίας, των αιτιών της, των υποτύπων και των πιθανών θεραπειών. Διανύοντας τώρα τον πέμπτο χρόνο του, το έργο, γνωστό ως CANCAN, έχει δημοσιεύσει περίπου 30 άρθρα, τα οποία έχουν δημοσιευτεί παράλληλα με μια αυξανόμενη ροή έρευνας από ανεξάρτητες προσπάθειες.
Με την εισροή νέων μελετών, η ίδια η έννοια της καχεξίας αλλάζει. Ενώ κάποτε οι επιστήμονες έβλεπαν απλό υποσιτισμό, μυϊκή ατροφία και απώλεια βάρους, τώρα βλέπουν ένα σύνδρομο ολόκληρου του σώματος με μεταβολισμό που έχει ξεφύγει από τα συνηθισμένα. Μελέτες αποκαλύπτουν πώς η καχεξία είναι κάτι περισσότερο από σωματικά συμπτώματα. Επηρεάζει όχι μόνο την όρεξη και τον μεταβολισμό, αλλά και τα κίνητρα και τη συμπεριφορά. Και μια χούφτα εταιρειών, συμπεριλαμβανομένης της φαρμακευτικής γίγαντα Pfizer, δοκιμάζουν φάρμακα για την καχεξία (βλ. «Καταπολέμηση της καχεξίας»), δημιουργώντας ελπίδες ότι μια θεραπεία μπορεί να βρίσκεται στον ορίζοντα.
Πηγή: Αναφ. 10
«Εξακολουθεί να αποτελεί μυστήριο», λέει ο Ryan Schoenfeld, διευθύνων σύμβουλος του Ιδρύματος Mark για την Έρευνα για τον Καρκίνο στη Νέα Υόρκη, ενός οργανισμού που χορηγεί επιχορηγήσεις. Αλλά η έκρηξη δραστηριότητας τα τελευταία χρόνια τον έχει κάνει αισιόδοξο. «Είμαι σίγουρος για το μέλλον της έρευνας εδώ, ότι θα ανακαλύψουμε τρόπους για τη θεραπεία της καχεξίας που θα την κάνουν πιο αναστρέψιμη από ό,τι είναι σήμερα», λέει. «Ιδανικά, θα την αποτρέψουμε».
Στενή ομιλία οργάνων
Η καχεξία αποτελεί εδώ και καιρό ένα παράδοξο στον καρκίνο: ευρέως διαδεδομένη και με τεράστιο αντίκτυπο στους ανθρώπους, παρόλα αυτά υπήρχε πέρα από το βλέμμα πολλών γιατρών και επιστημόνων. Οι ειδικοί συνήθως επικεντρώνονταν στον όγκο, με το σκεπτικό ότι η εξάλειψη του καρκίνου θα ανακούφιζε από την καχεξία, λέει ο Schoenfeld. Δεν υπάρχουν εγκεκριμένα φάρμακα για την καχεξία του καρκίνου στα περισσότερα μέρη του κόσμου. Το διεγερτικό της όρεξης αναμορελίνη διατίθεται στην Ιαπωνία, αλλά ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ και ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έκριναν ότι τα στοιχεία για τα οφέλη του ήταν ανεπαρκή για έγκριση. Ακόμα κι αν τα άτομα με την πάθηση αναγκάζονται να τρώνε περισσότερο ή τρέφονται μέσω σωλήνα, αυτό δεν λύνει το πρόβλημα.
Καθώς όλο και περισσότεροι άνθρωποι επιβιώνουν για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα με καρκίνο, η ανάγκη για θεραπεία της καχεξίας αυξάνεται συνεχώς, και οι χρηματοδότες και οι επιστήμονες το έχουν λάβει υπόψη τους. «Υπάρχει πλέον ένα ολόκληρο οικοσύστημα ερευνητών για την καχεξία», λέει ο Tobias Janowitz, γιατρός-επιστήμονας στο Εργαστήριο Cold Spring Harbor στη Νέα Υόρκη και συν-κύριος ερευνητής του CANCAN. Κάποτε ένα εξειδικευμένο θέμα που περιοριζόταν σε εξειδικευμένα συνέδρια, η καχεξία βρίσκεται στο πρόγραμμα της ετήσιας συνάντησης της Αμερικανικής Ένωσης για την Έρευνα του Καρκίνου τα τελευταία χρόνια, σημειώνει η Mariam Jamal-Hanjani, κλινική-επιστήμονας στο University College London και συν-ερευνήτρια του CANCAN.
Ο Andrea Bonetto, μυοφυσιολόγος στο Πανεπιστήμιο του Κολοράντο Anschutz στην Aurora, μελετά την καχεξία από πριν ξεκινήσει η έρευνα. Όταν ξεκίνησε, η πάθηση θεωρούνταν κυρίως μυϊκή ατροφία. «Αυτό που είναι πλέον σαφές, σε σύγκριση με 24 χρόνια πριν, είναι ότι η καχεξία δεν είναι ένα μόνο γονίδιο, μια ασθένεια ενός ιστού, αλλά είναι πολύπλευρη, πολυιστική, πολυσυστημική», λέει. «Υπάρχει τεράστια αλληλεπίδραση μεταξύ διαφορετικών ιστών και οργάνων». Κάθε περιοχή του σώματος μπορεί να λαμβάνει σήματα που την αναγκάζουν να αλλάξει τον μεταβολισμό ή τις δραστηριότητές της και να στέλνει σήματα που επηρεάζουν τις οδούς καχεξίας σε άλλα μέρη.
Η πορεία ξεκινά με τον καρκίνο. Το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να αντιδράσει στην παρουσία μη φυσιολογικών κυττάρων, με αποτέλεσμα τη φλεγμονή. Αλλά η σηματοδότηση που σχετίζεται με την καχεξία εξαπλώνεται ευρέως. Η ομάδα του Bonetto διαπίστωσε, για παράδειγμα, ότι οι όγκοι που ούτε προέρχονται από τα οστά ούτε διεισδύουν σε αυτά μπορούν, παρ’ όλα αυτά, να προκαλέσουν κυτταρικό θάνατο και διάσπαση στα οστά 1. Τα αντισώματα που μπλοκάρουν έναν ρυθμιστή της αναδιαμόρφωσης των οστών και της μυϊκής δομής που ονομάζεται RANKL, ο οποίος παράγεται από τα οστά και από διάφορους τύπους όγκων, ελαχιστοποίησαν την απώλεια οστού και μυών και διατήρησαν τη δύναμη σε ένα μοντέλο ποντικού με καρκίνο των ωοθηκών 2. Τα διφωσφονικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης είχαν παρόμοια οφέλη, υποδηλώνοντας ότι αυτά τα φάρμακα θα μπορούσαν να έχουν θέση και στη θεραπεία της καχεξίας.
Το ήπαρ φαίνεται επίσης να παίζει βασικό ρόλο στη σηματοδότηση της καχεξίας. Καταρχάς, οι εκκρίσεις του φαίνεται να επιδεινώνουν την αποικοδόμηση των μυών και των οστών, λέει ο Bonetto. Η συμβολή αυτού του οργάνου έχει νόημα, λέει ο Mauricio Berriel Diaz, βιολόγος στο Κέντρο Helmholtz του Μονάχου στη Γερμανία, επειδή το ήπαρ είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής του μεταβολισμού. Αυτός και οι συνάδελφοί του ανέφεραν ότι τα ηπατικά κύτταρα ανταποκρίνονται στην καχεξία εκκρίνοντας μια χούφτα συγκεκριμένων ενώσεων 3 . Σε εργαστηριακά τρυβλία, αυτές οι ενώσεις προκαλούν συρρίκνωση των καρδιακών κυττάρων και διάσπαση του λίπους από τα λιποκύτταρα. Τα επίπεδα αυτών των εκκρίσεων ήταν επίσης αυξημένα σε άτομα με καχεξία 3 .
Μια άλλη μελέτη, σε μοντέλα καχεξίας σε ποντίκια, συνέδεσε τα ηπατικά προβλήματα με το πνευμονογαστρικό νεύρο , το οποίο τρέχει μεταξύ του εγκεφάλου και άλλων οργάνων. Η δυσλειτουργία του πνευμονογαστρικού νεύρου προκάλεσε στο ήπαρ μεταβολή του μεταβολισμού του, υιοθετώντας μια προφλεγμονώδη κατάσταση που προάγει την καχεξία. Ο αποκλεισμός της πνευμονογαστρικής δραστηριότητας ελαχιστοποίησε την απώλεια βάρους και βελτίωσε την όρεξη και το επίπεδο δραστηριότητας σε αυτά τα ποντίκια 4 .
Μια ασθένεια του εγκεφάλου
Ο εγκέφαλος τελικά γίνεται βασικός ενορχηστρωτής της καχεξίας, λέει ο Adam Kepecs, νευροεπιστήμονας στο Πανεπιστήμιο Washington στο Σεντ Λούις του Μιζούρι. Είναι το μόνο μέρος του σώματος που μπορεί να ενσωματώσει τα διάφορα φλεγμονώδη, μεταβολικά και ορμονικά στοιχεία μιας τόσο σύνθετης πάθησης, λέει ο Kepecs. Και εκεί η καχεξία δεν γίνεται μόνο σωματική, αλλά και ψυχολογική.
Οι θάνατοι από καρκίνο στις ΗΠΑ μειώνονται — αλλά όχι αρκετά γρήγορα
Αυτή τη στιγμή, μεγάλο μέρος του ενθουσιασμού γύρω από την ανάπτυξη φαρμάκων για την καχεξία έχει να κάνει με τη δράση της ορμόνης του στρες GDF15 στον εγκέφαλο. Η GDF15 ενεργοποιεί μια οδό σηματοδότησης που μειώνει την όρεξη και δημιουργεί ένα αίσθημα κορεσμού. Εάν φάτε κάτι που δεν σας αρέσει, η GDF15 κρούει τον κώδωνα του κινδύνου, ώστε να μην το ξαναφάτε. Η ορμόνη είναι ένας γνωστός παράγοντας που συμβάλλει στην απώλεια όρεξης που παρατηρείται στην καχεξία, αλλά οι επιστήμονες δεν κατανοούν πλήρως από πού προέρχεται ή πώς συμμετέχει στην πάθηση.
Στο Πανεπιστήμιο της Οκλαχόμα στην Οκλαχόμα Σίτι, ο βιολόγος καρκίνου Μιν Λι και οι συνάδελφοί του έχουν εντοπίσει τον ρόλο του GDF15 σε μια τριμερή συνομιλία μεταξύ του όγκου, του εγκεφάλου και του ανοσοποιητικού συστήματος. Τα καρκινικά κύτταρα από μόνα τους δεν προκαλούν μεγάλη καχεξία στα ποντίκια που χρησιμοποίησε αυτός και οι συνάδελφοί του, λέει ο Λι. Αλλά απελευθερώνουν σήματα που προκαλούν τα ανοσοκύτταρα να παράγουν GDF15. Όταν το GDF15 φτάσει στον εγκέφαλο, ο εγκέφαλος στη συνέχεια στέλνει σήματα πίσω στους όγκους, αναγκάζοντάς τους να στρατολογήσουν περαιτέρω ανοσοκύτταρα. Αυτά στη συνέχεια γίνονται πρόσθετοι παραγωγοί GDF15, δημιουργώντας έναν φαύλο κύκλο. Η εξάλειψη ή ο αποκλεισμός του GDF15 μείωσε την καχεξία στα ποντίκια 5 .
Τα ανοσοποιητικά σήματα και η φλεγμονή που προκαλούν είναι γνωστοί παράγοντες που συμβάλλουν στην καχεξία, αλλά ο Kepecs και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι τουλάχιστον ένα ανοσοποιητικό μόριο έχει μια επίδραση πολύ πέρα από την επίδραση στην όρεξη και την απώλεια βάρους. Όταν οι ερευνητές διεξήγαγαν δοκιμές συμπεριφοράς σε ποντίκια με καχεξία, διαπίστωσαν ότι τα ζώα ήταν λιγότερο πιθανό να καταβάλουν επιπλέον προσπάθεια για να εξασφαλίσουν τροφή ή νερό — ακόμη και πέρα από τις προσδοκίες για ποντίκια με χαμηλή όρεξη και μειωμένα επίπεδα ενέργειας 6. Φαινόταν να έχουν χαμηλό κίνητρο.
