Η έρευνα αποτελεί ένα σημαντικό βήμα προς τα εμπρός στην αποκάλυψη της λειτουργίας του ανθρώπινου οργανισμού.
Σε ένα μεγάλο βήμα προς την κατανόηση του πώς η φυσική μορφή του DNA επηρεάζει την ανθρώπινη βιολογία ερευνητές του αμερικανικού Πανεπιστημίου Northwestern σε συνεργασία με το πρόγραμμα 4D Nucleome Project δημιούργησαν τους πιο ολοκληρωμένους μέχρι σήμερα χάρτες της τρισδιάστατης οργάνωσης του γονιδιώματος στον χρόνο και στον χώρο παρουσιάζοντας τους σε ένα τετραδιάστατο περιβάλλον. Το έργο περιγράφεται σε νέα μελέτη που δημοσιεύθηκε στην επιθεώρηση «Nature».
Η έρευνα που βασίστηκε σε πειράματα σε ανθρώπινα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα και ινοβλάστες προσφέρει μια εκτενή εικόνα του πώς τα γονίδια αλληλεπιδρούν μεταξύ τους διπλώνονται σε πολύπλοκες δομές και αλλάζουν θέσεις καθώς τα κύτταρα εκτελούν φυσιολογικές λειτουργίες και διαιρούνται.
«Η κατανόηση του πώς το γονιδίωμα διπλώνεται και αναδιοργανώνεται σε τρεις διαστάσεις είναι απαραίτητη για να κατανοήσουμε πώς λειτουργούν τα κύτταρα. Αυτοί οι χάρτες μάς δίνουν μια πρωτοφανή εικόνα του πώς η δομή του γονιδιώματος βοηθά στη ρύθμιση της γονιδιακής δραστηριότητας στον χώρο και στον χρόνο» αναφέρει ο Φενγκ Γιούε καθηγητής Μοριακής Ιατρικής στο Τμήμα Βιοχημείας και Μοριακής Γενετικής Duane και Susan Burnham που είναι επίσης διευθυντής του Κέντρου Προηγμένης Μοριακής Ανάλυσης και ιδρυτικός διευθυντής του Κέντρου Γονιδιωματικής του Καρκίνου στο Ολοκληρωμένο Κέντρο Καρκίνου Robert H. Lurie του Πανεπιστημίου Northwestern.
Η μελέτη
Μέσα στον πυρήνα του κυττάρου το DNA δεν παραμένει τεντωμένο σε μια απλή γραμμική μορφή. Αντίθετα, διπλώνεται σε βρόχους και διακριτές περιοχές που φέρνουν απομακρυσμένα τμήματα του γονιδιώματος σε στενή επαφή. Αυτές οι φυσικές διατάξεις βοηθούν στον έλεγχο του ποια γονίδια είναι ενεργά ή ανενεργά, διαμορφώνοντας διαδικασίες όπως η ανάπτυξη, η ταυτότητα των κυττάρων και οι ασθένειες.
Για να μελετήσουν αυτή την πολυπλοκότητα ο Γιούε και η διεθνής ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησαν ένα ευρύ φάσμα γονιδιωματικών τεχνολογιών σε ινοβλάστες και ανθρώπινα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα δημιουργώντας ένα ενοποιημένο σύνολο δεδομένων.
Η προσπάθεια αυτή εντόπισε περισσότερους από 140,000 βρόχους χρωματίνης ανά τύπο κυττάρου προσδιορίζοντας τα υποκείμενα στοιχεία στα διαφορετικά σημεία αγκύρωσης των βρόχων και τον τρόπο με τον οποίο συμβάλλουν στη ρύθμιση των γονιδίων.
Παρείχε επίσης ολοκληρωμένες ταξινομήσεις των χρωμοσωμικών περιοχών, συμπεριλαμβανομένης της θέσης τους μέσα στον πυρήνα, καθώς και τρισδιάστατα μοντέλα ολόκληρων γονιδιωμάτων υψηλής ανάλυσης σε επίπεδο μεμονωμένου κυττάρου, που δείχνουν πώς κάθε γονίδιο τοποθετείται σε σχέση με τους γείτονές του και τα ρυθμιστικά στοιχεία.
Αυτοί οι χάρτες αποκαλύπτουν πώς η αρχιτεκτονική του γονιδιώματος διαφέρει από κύτταρο σε κύτταρο και πώς αυτές οι διαφορές σχετίζονται με βασικές διεργασίες, όπως η μεταγραφή και η αντιγραφή του DNA.
Οι τεχνικές
Επειδή καμία μεμονωμένη τεχνολογία δεν μπορεί να αποτυπώσει πλήρως τη τετραδιάστατη δομή του γονιδιώματος, η μελέτη αξιολόγησε επίσης τις δυνατότητες και τους περιορισμούς των μεθόδων που χρησιμοποιήθηκαν. Μέσω εκτεταμένων συγκριτικών δοκιμών, οι ερευνητές προσδιόρισαν ποιες τεχνικές είναι καταλληλότερες για την ανίχνευση βρόχων, ορίων περιοχών ή λεπτών διαφορών στη θέση μέσα στον πυρήνα, παρέχοντας έναν οδηγό για επιστήμονες που θα ασχοληθούν με παρόμοια ερωτήματα στο μέλλον.
Επιπλέον, αναπτύσσοντας υπολογιστικά εργαλεία ικανά να προβλέπουν πώς θα διπλωθεί το γονιδίωμα αποκλειστικά από την αλληλουχία του, οι συγγραφείς της μελέτης έθεσαν τα θεμέλια ώστε μελλοντικοί επιστήμονες να μπορούν να εκτιμήσουν πώς γενετικές παραλλαγές, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που συνδέονται με ασθένειες, ενδέχεται να μεταβάλλουν την τρισδιάστατη αρχιτεκτονική του γονιδιώματος χωρίς να απαιτούνται πολύπλοκα πειράματα.
Αυτή η πρόοδος θα μπορούσε να επιταχύνει την ανακάλυψη παθογόνων μεταλλάξεων και να αποκαλύψει μέχρι πρότινος κρυμμένους μηχανισμούς πίσω από κληρονομικές διαταραχές σύμφωνα με τον Γιούε.
«Δεδομένου ότι η πλειονότητα των παραλλαγών που σχετίζονται με ανθρώπινες ασθένειες εντοπίζεται σε μη κωδικές περιοχές του γονιδιώματος, είναι κρίσιμο να κατανοήσουμε πώς αυτές οι παραλλαγές επηρεάζουν την ουσιαστική γονιδιακή έκφραση και συμβάλλουν στην ασθένεια. Η τρισδιάστατη οργάνωση του γονιδιώματος παρέχει ένα ισχυρό πλαίσιο για την πρόβλεψη του ποια γονίδια είναι πιθανό να επηρεαστούν από αυτές τις παθογόνες παραλλαγές» εξήγησε.
Το έργο υπογραμμίζει τη crescente αναγνώριση ότι η λειτουργία του γονιδιώματος δεν μπορεί να κατανοηθεί μόνο διαβάζοντας την αλληλουχία του και ότι το σχήμα του έχει επίσης σημασία. Αποκαλύπτοντας τις συνδέσεις μεταξύ του διπλώματος του DNA, των βρόχων της χρωματίνης, της γονιδιακής δραστηριότητας και της κυτταρικής συμπεριφοράς, η μελέτη φέρνει το πεδίο πιο κοντά σε μια ολιστική θεώρηση του τρόπου με τον οποίο λειτουργούν οι γενετικές οδηγίες μέσα στα ζωντανά κύτταρα.
Στο μέλλον ο Γιούε ελπίζει ότι αυτά τα εργαλεία θα βοηθήσουν στην αποκωδικοποίηση του πώς η λανθασμένη αναδίπλωση του γονιδιώματος συμβάλλει σε καρκίνους, αναπτυξιακές διαταραχές και άλλες παθήσεις, ανοίγοντας τον δρόμο για διαγνωστικές και θεραπευτικές προσεγγίσεις βασισμένες στη δομική γονιδιωματική.
«Έχοντας παρατηρήσει αλλοιώσεις της τρισδιάστατης οργάνωσης του γονιδιώματος σε διάφορους καρκίνους, όπως η λευχαιμία και οι όγκοι του εγκεφάλου, ο επόμενος στόχος μας είναι να διερευνήσουμε πώς αυτές οι δομές μπορούν να στοχευθούν και να τροποποιηθούν με ακρίβεια χρησιμοποιώντας φάρμακα όπως οι επιγενετικοί αναστολείς» κατέληξε ο Γιούε.
